Negli ultimi anni numerosi studi clinici sui gemelli e sulle famiglie hanno cercato di definire la modalità di trasmissione genetica delle epilessie e la valutazione del rischio individuale. Il tasso di concordanza per epilessia (cioè la percentuale di soggetti che presentano la stessa forma di epilessia) é nettamente più alto nei gemelli monozigoti (che provengono da un solo ovulo  e da un solo spermatozoo) rispetto ai gemelli dizigoti (che provengono da due ovuli e due spermatozoi). Se combiniamo i maggiori studi sui gemelli troviamo un tasso medio di concordanza del 60% per i monozigoti e del 13% nei dizigoti  . La concordanza appare differente nelle diverse forme sindromiche ed in particolare si osserva che nei gemelli monozigoti con epilessia idiopatica  è presente la stessa forma clinica in oltre l’80% dei casi.

          Gli studi familiari e di popolazione hanno permesso di evidenziare la presenza di un maggiore rischio a sviluppare una forma di epilessia nei parenti di un paziente affetto da epilessia, rispetto alla popolazione generale, dove si assume un rischio dell'1 %. In particolare nei fratelli di un caso affetto da epilessia si osserva un maggior rischio del 3-5 %; nei figli di un genitore con epilessia il rischio è nell'ordine del 4-6 %. Il rischio aumenta all'8 % se è affetto da epilessia oltre il  probando (si intende con questo termine il soggetto in corso di studio) anche un secondo membro della famiglia nucleare (la comunità costituita da padre, madre e figli). Nei figli di un genitore affetto da epilessia  il rischio di  crisi epilettiche é nettamente diverso se a presentare l'epilessia è la madre ( 8,7 %) rispetto al padre (2,4 %).

           Un altro aspetto da valutare riguarda quale forma di epilessia si manifesta in un nuovo caso familiare e se questa è simile alla forma clinica del probando. E' stato osservato che una concordanza completa per la stessa forma sindromica si osserva solo nel 25 % delle famiglie. Negli altri casi possono essere presenti nella stessa famiglia due o tre forme cliniche di epilessia. La concordanza per la stessa forma clinica è più alta nei parenti di primo grado, con una frequenza che varia dal 30 al 40 % a seconda delle  diverse forme sindromiche.

            Gli studi di genetica clinica non hanno permesso di definire un modello di trasmissione genetico univoco per le diverse forme e, ad eccezione per le rare forme con trasmissione mendeliana diretta (dal genitore al figlio), nelle forme sindromiche più comuni va assunto un modello di trasmissione complesso  di tipo oligogenico-poligenico (cioè con l’intervento di pochi o di più geni) e/o multifattoriale una condizione quest’ultima nella quale si ipotizza per lo sviluppo della sindrome  una azione concomitante di fattori ereditari, fattori ambientali e caratteristiche individuali.

          La definizione di una specifica mutazione genica è il risultato di complesse e articolate strategie di studio che hanno percorso diverse linee di ricerca. In primo luogo lo studio di localizzazione cromosomica o di mutazione genica ha privilegiato ampie famiglie informative nelle quali era presente una modalità di trasmissione mendeliana.  I risultati maggiormente rilevanti si sono infatti avuti a) nelle rare forme di epilessia con ereditarietà mendeliana autosomica dominante, come la “epilessia  con crisi neonatali benigne familiari”; b) nelle sindromi con eredità mendeliana autosomica recessiva come le “epilessie miocloniche progressive”; c) nelle rare famiglie multigenerazionali autosomico dominanti con casi affetti da forme cliniche di epilessia di più comune osservazione;  e infine d) in alcune peculiari forme familiari con tipi di epilessia  non inquadrabili sindromi riconosciute dalla  attuale classificazione internazionale delle epilessie.

           Questa metodologia ha permesso l’individuazione di diverse mutazioni e localizzazioni geniche e la definizione di nuovi geni candidati, ma questo approccio evidenzia dei limiti perché i risultati riguardano solo poche famiglie, senza al momento una chiara correlazione patogenetica con forme di epilessia di più comune osservazione.

          Un altro filone di studio è rappresentato dalla ricerca di geni di predisposizione o di suscettibilità attraverso lo studio di “linkage” (il “linkage” è basato sul fatto che i geni vicini fra di loro sullo stesso cromosoma tendono ad essere ereditati assieme). Lo studio di “linkage” viene effettuato sull’intero genoma in  gruppi più numerosi di famiglie, anche di non estese dimensioni, caratterizzate da forme cliniche comuni e con parziale variabilità fenotipica (il fenotipo è l’aspetto clinico con cui si presenta la forma). Infine  vengono effettuati studi di associazione tra casi affetti da una specifica forma di epilessia  e geni candidati che abbiano una specifica plausibilità biologica con la forma allo studio.

          La individuazione di un gene mutato può rappresentare inoltre uno strumento per verificare la presenza di mutazioni anche in casi sporadici o in forme cliniche affini alle famiglie studiate. Questa strategia ha permesso ad esempio di individuare mutazioni del canale del sodio voltaggio-dipendente SCN1A in casi sporadici affetti da “epilessia. mioclonica severa dell’infanzia”.

          Nel 1988 vi è stata la prima descrizione di una localizzazione cromosomica tra la ”epilessia mioclonica giovanile” e il locus HLA nel cromosoma 6;  nel 1995 è stato individuato il primo gene mutato in una epilessia umana e cioè il gene che regola il recettore nicotinico dell’acetilcolina nella “epilessia autosomica dominante notturna del lobo frontale” . In questi anni stiamo assistendo ad una notevole vivacità della ricerca in questo campo e numerose sono le nuove segnalazioni di localizzazione cromosomica o di individuazione di geni mutati . Nella Tabella  sono segnalate in modo sintetico le forme sindromiche dove la ricerca ha al momento individuato alcune localizzazioni genomiche e ha definito il gene implicato nella patogenesi della sindrome.

          Le nuove acquisizioni nel campo della genetica hanno avuto un forte impatto sia nelle conoscenze di base che nella normale attività assistenziale.

Ricadute sulla patogenesi delle epilessie

          Studi sperimentali hanno da tempo individuato la presenza di scariche parossistiche intense di una popolazione di neuroni alla base dell’epilettogenesi e il ruolo fondamentale delle correnti ioniche nel corso del suo sviluppo, in particolare le correnti del sodio, del potassio, del calcio e del cloro attraverso canali attivati da neurotrasmettitori o variazioni del potenziale di membrana.

          La recente individuazione di mutazioni nei geni codificanti subunità di canali voltaggio-dipendenti del sodio, del potassio e del cloro, di recettori per l’acetilcolina e per il GABA in alcune forme di epilessia hanno confermato gli studi sperimentali e permettono di inserire oggi alcune forme di epilessia idiopatica tra le Canalopatie.

          Tuttavia l’implicazione dei canali ionici in forme molto rare e ad ereditarità esclusivamente autosomica dominante impone cautela nell’estendere il concetto di canalopatie a tutte le epilessie idiopatiche. Ad oggi infatti le basi genetiche delle forme comuni di epilessia idiopatica ad ereditarietà complessa  sono ignote.

Consulenza genetica e la diagnosi sindromica

           Le basi genetiche delle epilessie sono ancora oggi largamente sconosciute. Nella pratica clinica quindi la consulenza genetica si basa sui dati epidemiologici familiari che permettono di definire una  stima del rischio a sviluppare la malattia per ogni nuovo nato. Tuttavia l’identificazione di geni-epilessia, ad oggi implicati in rare sindromi mendeliane, fornisce al clinico specifici test molecolari per la diagnosi precedentemente affidata unicamente agli accertamenti neurofisiologici e clinici. Nelle “epilessie miocloniche progressive” ad esempio è possibile offrire la diagnosi prenatale e analizzare i portatori per l’individuazione di coppie a rischio.Test genetici vengono oggi eseguiti per la”epilessia mioclonica severa dell’infanzia” e tra le epilessie idiopatiche per le “crisi neonatali familiari benigne dell’infanzia”, per la “epilessia autosomico dominante notturna del lobo frontale”, per la “epilessia familiare del lobo temporale laterale” e per la “epilessia familiare con crisi febbrili di tipo plus”.

Implicazioni terapeutiche

           Come per gran parte della genetica le implicazioni terapeutiche degli studi genetici sono ad oggi ridotte. Si intravedono tuttavia importanti prospettive. Esse consistono nella possibilità in un prossimo futuro di prevedere l’efficacia terapeutica di un farmaco in relazione alle caratteristiche genetiche individuali, nella sintesi di nuovi farmaci dotati di una azione specifica sulle proteine mutate e infine nella  speranza di una terapia genica sostitutiva,  poter fornire cioè nelle forme più gravi, il gene mancante.